Nintedanib y pirfenidona en fibrosis pulmonar idiopática / Nintedanib and pirfenidone in pulmonary fibrosis idiopathic

INTRODUCCIÓN: La FPI es una enfermedad pulmonar crónica de origen desconocido, que afecta al intersticio pulmonar de manera progresiva y crónica. Se encuentra dentro de las neumonías intersticiales idiopáticas que se caracterizan por la existencia histológica de neumonía intersticial usual. Representa aproximadamente el 20% de todos los casos de Enfermedad Pulmonar Intersticial y es el más frecuente y grave entre las neumonías intersticiales idiopáticas. Se considera que la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales, en los que la repetición local de microlesiones y el envejecimiento del epitelio alveolar juegan un papel predominante en su fisiopatogenia. Su prevalencia aumenta con la edad, y aparece después de la quinta década de vida. La mayoría de las personas experimenta síntomas tales como disnea de esfuerzo crónica progresiva e inexplicable, tos seca, crepitantes bibasales inspiratorios tipo velcro; con o sin síntomas constitucionales u otros que sugieren una enfermedad multisistémica.7 Con el tiempo progresa a un deterioro de la función pulmonar, reducción de la calidad de vida, y finalmente la muerte. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados con las guías de práctica clínica (GPC) y las políticas de cobertura (PC) del uso de nintedanib y pirfenidona para pacientes con FPI. MÉTODOS: Las búsquedas se llevaron a cabo en las principales bases de datos bibliográficas: PUBMED, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Cochrane, TRIPdatabase (TRIP: Turning Research Into Practice), Epistemonikos, BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment), PROSPERO (International Prospective Register Of Systematic Reviews), en buscadores genéricos de internet y en sitios web de financiadores de salud. Se realizó una búsqueda sistemática de información publicada con fecha límite hasta el 29 de agosto sobre el uso del nintedanib y de la pirfenidona en pacientes con FPI. Se priorizó para la búsqueda inicial, la identificación de Revisiones Sistemáticas (RS) y Metaanálisis (MA), Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS), Evaluaciones Económicas (EE), Guías de Práctica Clínica (GPC), políticas de cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud, ensayos clínicos aleatorizados (ECA), se realizó una búsqueda con los filtros metodológicos correspondientes. RESULTADOS: Como resultado se incluyeron ocho documentos referentes a políticas de cobertura (PC), cinco evaluaciones económicas (EE) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), siete ECA, seis guías prácticas clínicas (GPC) y consensos y una revisión sistemática - metaanálisis en red (RS-MAR). CONCLUSIONES: En pacientes con FPI, el Nintedanib en comparación con placebo a 1 año: Probablemente disminuya el riesgo de mortalidad y reduzca el número de pacientes con una disminución en la CVF>10%. Podría mejorar la frecuencia y severidad de la sintomatología y las limitaciones debido a la dificultad respiratoria, sin embargo, no tendría diferencias en cuanto al impacto en la socialización y las consecuencias psicológicas. Existe incertidumbre sobre su efecto en la frecuencia de las exacerbaciones agudas, discontinuación debido a los mismos. Si bien probablemente no aumente el riesgo de eventos adversos serios, aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (siendo el más frecuente la diarrea) que lleva a un aumento de la tasa de discontinuación. En pacientes con FPI, la Pirfenidona en comparación con placebo a 1 año: Probablemente disminuya la mortalidad y el número de exacerbaciones. Existe incertidumbre sobre su efecto en la proporción de personas que logran una caída de la capacidad vital forzada <=10% al año. Probablemente no haya diferencias respecto al número de eventos adversos serios. Sin embargo, aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (siendo los más frecuentes los gastrointestinales, cefalea y tos) que lleva a la discontinuación. La evidencia encontrada tiende a señalar que el tratamiento NO sería costo efectivo en comparación con el mejor tratamiento disponible. Pero, a pesar de esto, se observa que han obtenido una recomendación favorable por parte de las agencias internacionales, bajo la condición de que se efectúe bajo un acuerdo de riesgo compartido en que se disminuya el precio del medicamento, o se acuerde un tope máximo de gasto total por parte del sistema público de salud que, si superara, el proveedor reembolsaría el costo. También se establecen ciertos criterios clínicos sobre la severidad y estabilidad de la enfermedad para ser elegible al tratamiento, y su posible continuación/discontinuación.

Eficacia y seguridad del Nilotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica, sin mutación T315I, con resistencia o intolerancia a Imatinib o Dasatinib / Eficacia y seguridad del Nilotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica, sin mutación T315I, con resistencia o intolerancia a Imatinib o Dasatinib

INTRODUCCIÓN: La incidencia de pacientes con leucemia mieloide crónica llega a representar el 15%- 20% de las leucemias, de las cuales la mayoría inicia un tratamiento de primera línea (imatinib o dasatinib). Sin embargo, un porcentaje de ellos generan intolerancia o resistencia, teniendo que iniciar TKI de nueva generación. Actualmente a nivel institucional se cuenta con 07 pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica que reciben tratamiento con nilotinib. El nilotinib es un inhibidor de la actividad de la tirosina quinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL. Actúa en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias "cromosoma Filadelfia positivo". Se utiliza en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con intolerancia a un tratamiento previo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática y dirigida de las principales bases de datos encontrándose 02 ETS, 05 GPC y 01 RS y 02 estudios primarios sobre el tema. Las 05 GPC encontradas incluyen el uso de un TKi de segunda generación como parte de una segunda línea de tratamiento en pacientes LMC-FC que sean resistentes a imatinib en primera línea, éstas GPC revisadas también mencionan que el uso de nilotinib debe plantearse en casos específicos donde los pacientes hayan recibido una terapia de primera línea con imatinib a la cual sean intolerantes o resistentes y que de manera individual podrían tener factores de riesgo para que sean más propensos a desarrollar eventos adversos o intolerancia/resistencia a dasatinib. RESULTADOS: Las 02 ETS encontradas avalan el uso de nilotinib en pacientes con LMC-FC que reporten intolerancia o resistencia a imatinib o dasatinib, de estas ETS corresponden a una realizada a nivel nacional y otra realizada en un país latinoamericano con contextos similares a Perú. La RS y los estudios primarios reportados han concluido que nilotinib ha presentado desenlaces favorables y EA infrecuentes en el manejo de la LMC-FC. Sin embargo, los estudios incluidos en la RS y los estudios primarios eran de un solo brazo. Ello establece ciertas limitaciones en la evidencia encontrada. CONCLUSIÓN: Si bien la mejor evidencia científica disponible es limitada; sin embargo, se ha reportado tanto en las ETS, GPC, RS y en los estudios primarios recomendaciones a favor, desenlaces favorables y eventos adversos manejables de nilotinib en terapia de segunda línea. Por lo cual, el panel aprueba el uso de nilotinib en pacientes con LMC-FC que sean resistentes o intolerantes a imatinib en primera línea.

Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes adultos con carcinoma de células renales metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidor de la tirosina quinasa (Actualización) / Efficacy and safety of nivolumab in adult patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma who have progressed on first-line tyrosine kinase inhibitor therapy (Update)

INTRODUCCIÓN: El cáncer de riñón es la decimosexta neoplasia maligna más común en el Perú, con aproximadamente 1,195 casos nuevos diagnosticados en 2019. El carcinoma de células renales (CCR) es el tipo más común de cáncer de riñón y comprende el 90 % de los casos. A su vez, este se clasifica en subtipos histológicos, siendo el más común el CCR de células claras (70 % a 85 % de los casos).  En EsSalud, el tratamiento sistémico de primera línea del CCR metastásico (CCRm) de células claras incluye la terapia dirigida con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), como el sunitinib (IETSI - EsSalud 2015). Cuando los pacientes progresan a la terapia con TKI, el tratamiento es básicamente de soporte y manejo de complicaciones específicas. Alternativamente, los especialistas de EsSalud consideran que el uso de nivolumab podría ser una alternativa de tratamiento en este contexto, argumentando que este podría tener un beneficio, en comparación a la mejor terapia de soporte, en la reducción de riesgo de progresión de enfermedad y muerte. El nivolumab fue evaluado en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 "Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con inhibidor de a tirosina quinasa", publicado en mayo de 2017. En este dictamen se decide no aprobar el uso de nivolumab en la población objetivo. Esto debido a que, en aquel momento, no se encontró evidencia científica que permitiera sustentar de manera sólida un beneficio neto de nivolumab, en relación al placebo o la mejor terapia de soporte, para esta población. No obstante, debido a las escasas opciones terapéuticas para esta condición clínica y a que la evidencia evaluada provenía de datos interinos de sobrevida global (SG) del estudio CheckMate 025 (evidencia indirecta), se consideró necesario realizar una nueva evaluación cuando se tuvieran los resultados finales de SG o se contara con ensayos adicionales que ayudaran a esclarecer la incertidumbre del efecto de nivolumab. El objetivo del presente documento fue actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, donde la población objetivo fueron los pacientes adultos con CCRm de células claras que han progresado a terapia de primera línea con un TKI. El comparador de interés fue la mejor terapia de soporte y los desenlaces de interés fueron la SG, la sobrevida libre de progresión (SLP), la calidad de vida y los eventos adversos (EA). En dicha evaluación, la mejor terapia de soporte correspondió a los cuidados paliativos en los pacientes oncológicos, por lo que, en un contexto de ensayo clínico, el uso del placebo como comparador se consideró apropiado. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 "Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con inhibidor de a tirosina quinasa". Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Las búsquedas se limitaron a estudios publicados a partir de enero de 2017, considerando que la evidencia previa se incluyó y evaluó en el dictamen en mención. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros; además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de riñón como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y European Association of Urology (EAU). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S4, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El objetivo del presente documento fue actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 "Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con inhibidor de a tirosina quinasa", publicado en mayo de 2017. Todas las GPC internacionales identificadas en la presente evaluación recomendaron el uso de nivolumab en pacientes con CCRm de células claras previamente tratados con terapia antiangiogénica. Estas recomendaciones estuvieron basadas principalmente en los resultados del análisis interino del ECA CheckMate 025; que mostraron una ganancia en la SG y un mejor perfil de seguridad en comparación con otras alternativas terapéuticas autorizadas comercialmente para la condición clínica de interés. Las ETS revisadas en esta evaluación concluyeron que nivolumab, en comparación con la mejor terapia de soporte o placebo, es un tratamiento eficaz y proporciona un beneficio clínico en pacientes con CCRm previamente tratados con terapia antiangiogénica, en términos de desenlaces finales de relevancia para el paciente, como la SG, la calidad de vida y los EA. Las ETS también se basaron en los resultados del análisis interino del ECA CheckMate 025. Los resultados finales de SG de CheckMate 025 fueron consistentes con los del análisis interino publicado previamente; observándose una ganancia de 6 meses en la SG de los pacientes tratados con nivolumab con respecto a aquellos tratados con everolimus. El equipo técnico del IETSI consideró que una prolongación de 6 meses en la SG es de valor para los pacientes con CCRm de células claras que progresan a un TKI, cuya esperanza de vida es de aproximadamente 14 meses (con mejor terapia de soporte). El estudio CheckMate 025 reportó una menor tasa de EA de grado 3 o 4, discontinuación debido a EA y muertes relacionadas con el tratamiento, y una mejor calidad de vida con nivolumab en comparación con everolimus. Así, considerando el beneficio clínico con nivolumab observado en los resultados finales de CheckMate 025, en términos de desenlaces clínicamente relevantes para el paciente como la SG, el perfil de seguridad manejable del medicamento, la experiencia de uso de nivolumab en la institución, y el contexto de vacío terapéutico para una condición clínica que amenaza la vida de los pacientes, el IETSI encuentra suficientes argumentos técnicos para aprobar el uso de nivolumab en pacientes adultos con CCRm de células claras que han progresado a primera línea de tratamiento con TKI. Por lo antes expuesto, el IETSI aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con CCRm de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con TKI, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de bosutinib en pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusion bcr-abl, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib / Efficacy and safety of bosutinib in patients with chronic myeloid leukemia with the bcr-abl fusion gene, negative T315I mutation and with failure and/or intolerance to imatinib, dasatinib and nilotinib

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bosutinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa y de baja frecuencia; no obstante, es la sexta causa de muerte por cáncer en Perú. El gen de fusión BCR-ABL, presente en más del 90 % de los casos, produce una proteína con alta actividad catalítica de tirosina quinasa, implicada en la patogénesis de la LMC. Esta enfermedad consta de tres fases: crónica, acelerada y de crisis blástica. Si bien el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACMH) es potencialmente curativo, algunos pacientes no son candidatos a recibir un TACMH o no es posible encontrar un donante compatible. En estos casos, los pacientes pueden recibir inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ), los cuales actúan de manera específica sobre la proliferación celular inducida por el gen de fusión BCR-ABL. En EsSalud se cuenta con tres ITQ (imatinib, dasatinib y nilotinib) que pueden ser utilizados hasta una tercera línea de tratamiento. Sin embargo, existen pacientes, con la mutación T315I negativo, no respondedores a los tres ITQ por falla o intolerancia, para quienes los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de bosutinib, un ITQ de segunda generación, como cuarta línea de tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de bosutinib, en comparación con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la British Society for Haematology (BSH) y la European Society for Medical Oncology (ESMO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de bosutinib como tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bosutinib comparado con la mejor terapia de soporte (hidroxiurea) para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La población de interés (pacientes con LMC con cromosoma Ph positivo, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia imatinib, dasatinib y nilotinib) no cuenta con una alternativa de tratamiento contra la LMC (vacío terapéutico), ante el vacío terapéutico estos pacientes progresarían a etapas más avanzadas con mayor riesgo de muerte. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por BSH; cuatro ETS desarrolladas por el SMC, la CADTH, el NICE y el IQWiG; un EC de fase I/II (estudio pivotal) publicado por Khoury et al.; un EC de fase IV (fase de post comercialización) publicado por Hochhaus et al. y un estudio observacional retrospectivo publicado por García-Gutiérrez et al. Debido a las limitaciones del los ECA de fase II y IV y el estudio observacional (todos sin grupo de comparación), la eficacia y seguridad de bosutinib y su beneficio neto en la calidad de vida son inciertos puesto que no se puede establecer una relación causal entre los resultados reportados y el tratamiento con bosutinib. No obstante, cabe precisar que datos descriptivos muestran que la mortalidad a los dos años con el uso bosutinib es menor al 5 %, mientras que con el uso de hidroxiurea sería entre 20 % y 47.5 %. La guía recomienda usar ITQ en el contexto de cuarta línea en pacientes con intolerancia a ITQ recibidos previamente. No obstante, no se especifica la evidencia de soporte. Las ETS de NICE, SMC y CADTH optaron por recomendar el uso de bosutinib en pacientes adultos con LMC con cromosoma Ph positivo, que previamente han recibido ITQ y para quienes imatinib, dasatinib y nilotinib no son apropiados, dicha recomendación fue condicionada a un descuento confidencial sobre el precio de lista de bosutinib. Las tres ETS emplearon como evidencia de soporte el estudio clínico fase I/II, el cual incluyó solo tres pacientes que recibieron bosutinib en cuarta línea. La ETS de IQWiG concluye que no es posible determinar el beneficio del tratamiento con bosutinib frente a otro ITQ. La principal limitación para ello fue que el EC de fase I/II no evalúa bosutinib frente a los comparadores de interés para IQWiG, los cuales fueron diferentes a los establecidos en la PICO del presente dictamen. El uso prolongado de la terapia de soporte con hidroxiurea podría generar similares incidencias de EA que con bosutinib (toxicidad gastrointestinal, neutropenia, anemia, trombocitopenia); pero, adicionalmente podría generar otros problemas como ulceras graves, neoplasias malignas, toxicidad pulmonar, mielosupresión grave, entre otros. Existe plausibilidad biológica; ya que no todas las mutaciones que confieren resistencia a imatinib, dasatinib o nilotinib, confieren resistencia a bosutinib; y aún existe la posibilidad de que bosutinib sí sea eficaz. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de bosutinib para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo, con falla y/o intolerancia a tres inhibidores de la tirosina quinasa (imatinib, dasatinib y nilotinib), según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Cabozantinibe para tratamento de primeira linha de câncer renal avançado / Cabozantinib for first-line treatment of kidney cancer advanced

INTRODUÇÃO: O câncer renal é responsável por aproximadamente 3% dos cânceres de adultos nos países ocidentais, é o sétimo câncer mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres. O Carcinoma de Células Renais (CCR), também conhecido como adenocarcinoma de células renais, é o tipo mais comum, com aproximadamente nove casos em cada dez cânceres renais. O prognóstico do CCR está relacionado ao estágio da doença quando o diagnóstico é realizado - os estágios do câncer renal variam de I a IV. No Brasil, no âmbito do SUS, o tratamento é direcionado pelas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do CCR. PERGUNTA: O cabozantinibe é eficaz, efetivo e seguro como primeira linha de tratamento de pacientes com CCR avançado/metastático que apresentam risco intermediário a alto, quando comparado às demais quimioterapias paliativas disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após revisão sistemática da literatura, sete estudos foram incluídos no corpo de evidências (1 Ensaio Clínico Randomizado [ECR] fase II e seu estudo de extensão, e 5 Revisões Sistemáticas [RS] com meta-análise em rede). Todos os estudos reportavam resultados exclusivamente do mesmo ECR (CHOUEIRI et al, 2017), que apresenta problemas metodológicos. Não foi identificada diferença estatisticamente significativa entre cabozantinibe, sunitinibe e pazopanibe para o desfecho de sobrevida global nas meta-análises, sendo que o ECR apresenta resultados conflitantes com sua extensão. No desfecho de sobrevida livre de progressão, o cabozantinibe demonstrou melhor desempenho em comparação ao sunitinibe, porém apenas na análise de subgrupo dos pacientes com risco intermediário. Não foi possível avaliar o pazopanibe para a população de risco intermediário/alto. A maioria dos estudos relatou não haver diferença entre as intervenções para o desfecho de incidência de eventos adversos graves, embora para esse desfecho a análise de subgrupo não tenha sido realizada. Quanto à qualidade metodológica, todas as RS apresentaram qualidade criticamente baixa, e o ECR apresentou risco de viés incerto. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise econômica do tipo árvore de decisão, com o objetivo de avaliar a relação de custo-efetividade do cabozantinibe em comparação ao sunitinibe em pacientes com CCR metastático ou avançado de risco alto/intermediário. A perspectiva adotada foi a do SUS, em um horizonte temporal de 36 meses. Foram considerados como estados de transição: pré-progressão, progressão e morte. Os custos assumidos foram os de aquisição dos medicamentos e de monitoramento dos pacientes em tratamento. Os desfechos de efetividade considerados na avaliação foram: a sobrevida livre de progressão e sobrevida global. A análise realizada estimou uma razão de custo-efetividade incremental para o cabozantinibe de R$ 21.618,10 por Mês de Vida Ganho (MVG), considerando os preços assumidos pelo demandante; e de R$ 15.365,32 por MVG quando utilizado o preço de aquisição do sunitinibe em compras públicas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O Impacto Orçamentário (IO) apresentado pelo demandante foi recalculado por apresentar algumas limitações. O novo modelo proposto manteve a população pretendida pelo demandante, a saber, pacientes com CCR metastático de risco intermediário/alto, na perspectiva do Sistema Único de Saúde e em um horizonte temporal de cinco anos. Os custos assumidos foram restritos aos de aquisição dos medicamentos. Para o cálculo da população elegível foram propostos dois cenários, com as populações mínima e máxima estimadas de acordo com os dados encontrados na literatura, sobre a projeção da população do IBGE. Ao longo do horizonte temporal, além de aplicarmos a incidência de novos casos ano a ano, também consideramos a saída de pacientes em cada ano, aplicando os dados de sobrevida global relatados nos ECR dos medicamentos. Dessa forma, o IO estimado utilizando os preços apresentados pelo demandante variou de R$ 34,7 milhões a 102,1 milhões acumulados em cinco anos, a depender das prevalências utilizadas. Na análise de sensibilidade, aplicando os custos reais dos medicamentos em compras públicas, o custo incremental acumulado em cinco anos ficou entre R$ 10,7 milhões e R$ 99,49 milhões em cinco anos, dependendo das prevalências aplicadas. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectados três medicamentos potenciais para a indicação terapêutica em questão: o belzutifan, o savolitinibe e o tivozanibe. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências disponíveis na literatura demonstram que o cabozantinibe apresenta benefício para pacientes com CCR avançado que apresentam risco intermediário no desfecho de sobrevida livre de progressão. Para os demais desfechos e subgrupos avaliados não foram identificadas diferenças entre as intervenções. A análise econômica demonstrou uma RCEI de R$ 15.365,32 a R$ 21.618,10 por MVG, a depender do preço do sunitinibe. A análise de IO estimou um custo incremental de até R$ 147,3 milhões acumulados em cinco anos, decorrente da eventual incorporação do cabozantinibe. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 89ª Reunião Ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de cabozantinibe para tratamento de primeira linha de pacientes adultos com Câncer de Células Renais avançado e risco intermediário a alto. Os membros da Conitec consideraram a ausência de evidências acerca de benefícios adicionais quanto à sobrevida nos pacientes que utilizaram cabozantinibe, quando comparado às demais terapias disponíveis no SUS. Além disso, verificou-se que as evidências disponíveis apresentam importantes incertezas, especialmente por conta dos dados de cabozantinibe serem provenientes de um único ensaio clínico de fase II. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 44 foi realizada entre os dias 24/08/2020 e 14/09/2020. Foram recebidas 29 contribuições, sendo 19 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 10 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Não foram apresentadas novas evidências científicas para o cabozantinibe. O demandante apresentou uma proposta comercial de redução de preço do medicamento para R$366,67 por comprimido. Após apreciação das contribuições encaminhadas por meio da Consulta Pública e da apresentação da proposta de redução de preço pelo demandante, e considerando a ausência de evidências acerca de benefícios adicionais quanto à sobrevida nos pacientes que utilizaram cabozantinibe quando comparado às demais terapias disponíveis no SUS, o Plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, recomendou a não incorporação do cabozantinibe para tratamento de pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado. A recomendação considerou que a ausência de evidências acerca de benefícios adicionais quanto à sobrevida dos pacientes que utilizaram cabozantinibe, quando comparado às demais terapias disponíveis no SUS. Além disso, verificou-se que as evidências disponíveis apresentam importantes incertezas, especialmente em razão dos dados de cabozantinibe serem provenientes de um único ensaio clínico de fase II. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 564/2020. DECISÃO: Não incorporar o cabozantinibe para tratamento de primeira linha de câncer renal avançado, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 52, publicada no Diário Oficial da União nº 217, seção 1, página 145, em 13 de novembro de 2020.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento en primera línea o recaída de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica/linfoma de células pequeñas con deleción 17p o mutación TP53 / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the first-line or relapse treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia/small cell lymphoma with 17p deletion or TP53 mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento en primera línea o recaída de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocitico de células pequeñas. La leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células pequeñas (LCP) son neoplasias hematológicas de linfocitos B consideradas incurables y que al ser manifestaciones distintas de una misma enfermedad, presentan un abordaje terapéutico similar. La prevalencia de LLC/LCP en el Perú no se ha estimado, sin embargo, un estudio en un hospital de Lima muestra que la frecuencia de casos es baja. La sobrevida global (SG) a 5 años en pacientes con LLC/LCP se estima alrededor de 80 %, aunque es menor en pacientes de alto riesgo, como los que presentan la deleción 17p o mutación TP53. Actualmente el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con el esquema de quimioinmunoterapia que incluye fludarabina, ciclofosfamida, y rituximab (FRC) para el tratamiento de primera línea de pacientes con LLC/LCP en general. Sin embargo, los especialistas locales manifiestan que la subpoblación específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 podrían beneficiarse más de recibir tratamiento con ibrutinib, en términos de SG y calidad de vida. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes adultos con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53 en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIP database y el sitio web www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); en grupos especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO) y, en hematología como The American Society of Hematology (ASH). Para la búsqueda de información que pueda ser empleada para responder a la pregunta PICO, se utilizaron estrategias de búsqueda que incluyeron términos relacionados a la población de interés, la intervención, el fármaco comparador y los tipos de estudio priorizados. Se emplearon términos MeSH2 y términos generales de lenguaje libre para la búsqueda en PubMed (Ver estrategia de búsqueda en la Tabla 1 del Material suplementario). En la selección de los estudios se priorizaron las guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), revisiones sistemáticas (RS), meta-análisis (MA) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III de acuerdo con la pregunta PICO. De no contar con evidencia de dichas categorías, se podría recurrir a un ensayo clínico de fase II o de menor nivel metodológico que puedan ayudar a responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). Siendo que no se identificó ninguna RS, MA ni ECA de fase III que permita responder a la pregunta PICO, se recurrió a reportar los resultados de la evidencia disponible a la fecha correspondiente a un ensayo clínico de fase II. CONCLUSIONES: A la fecha no se ha publicado ningún ensayo clínico de la comparación requerida por la pregunta PICO. Por lo que se ha incluido únicamente un ensayo de fase II, de un solo brazo y etiqueta abierta a manera de evidencia indirecta, por ser la única evidencia disponible al momento de la evaluación. Se han considerado también dos GPC (NCCN y ESMO), y tres ETS (NICE, CADTH y SMC). Fue relevante únicamente la GPC de NCCN, la cual recomienda el uso de ibrutinib como una alternativa de tratamiento en la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53, tanto en primera línea como en refractariedad o recaída. Sin embargo, la evidencia que la respalda es de estudios de bajo nivel. Las ETS identificadas no permitieron responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar, sin embargo, muestran que el uso de ibrutinib en la población de pacientes con LLC está condicionado a un descuento o ajuste en el precio del medicamento. Adicionalmente, dentro del documento de ETS realizado por CADTH, se menciona que no es posible definir de manera sólida el beneficio neto de ibrutinib ante la ausencia de comparaciones directas o indirectas frente a las alternativas consideradas como el estándar de tratamiento en Canadá. Se tomó como evidencia central e indirecta en torno al uso de ibrutinib un ensayo de fase II, de un solo brazo que evalúa a la población de interés: RESONATE-17. Dicho ensayo reporta únicamente una estimación de SG a 24 meses de 75 % (IC 95 %: 67-81) en el brazo que recibió ibrutinib, es decir, evidencia descriptiva que no permite concluir con respecto al beneficio neto de ibrutinib con respecto a quimioinmunoterapia. Con respecto a los eventos adversos. Se observó un perfil de seguridad desfavorable, donde 18 pacientes de 144 murieron a causa de eventos adversos, y 22 descontinuaron el tratamiento por eventos adversos. Esta información es de gran relevancia considerando que los pacientes incluidos en el estudio fueron pacientes sanos, de acuerdo con los criterios de exclusión. Asimismo, con la información obtenida de clinicaltrials.gov, se observa que más de la mitad de los pacientes incluidos en el RESONATE-17 presentaron eventos adversos serios (52.78 %, 76/144 pacientes), los cuales ponen al paciente en riesgo de hospitalización o muerte. En conclusión, a la fecha no se cuenta con evidencia de estudios comparativos entre ibrutinib y quimioinmunoterapia para la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 que permita tener certeza del beneficio neto de ibrutinib en estos pacientes. La incertidumbre con respecto al beneficio de ibrutinib se ve acentuada por su perfil de seguridad, donde se observa una frecuencia importante de muertes durante el tratamiento y eventos adversos serios en más de la mitad de los pacientes. Así, con la evidencia disponible a la fecha no se cuenta con argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación positiva sobre el uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53.

Eficacia y seguridad de ibrutinib para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de injerto contra huésped crónica post-trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos refractaria a corticoides / Efficacy and safety of ibrutinib for the treatment of adult patients with chronic allograft refractory hematopoietic progenitor graft-versus-host disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del esquema ibrutinib + corticoides, comparado con los esquemas basados en corticoides + inmunosupresores, para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD) post-trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TACPH) refractaria a corticoides. La enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) es un desorden inflamatorio multisistémico, potencialmente mortal, que puede ocurrir tras el trasplante de un órgano o tejido. La GVHD ocurre porque las células T del donante fallan en reconocer los antígenos de histocompatibilidad principales del receptor y, por lo tanto, empiezan a atacarlo; produciendo una reacción inflamatoria exagerada. Durante el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH) se transfiere una mayor cantidad de células T maduras e inmunocompetentes. Por este motivo, el GVHD es más frecuente en pacientes post-TACPH que en pacientes con trasplante de órganos sólidos o de médula ósea. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Ibrutinib: Ibrutinib es un inhibidor irreversible de la tirosina quinasa de Bruton y la quinasa inducible por interleucina 2, las cuales activan las vías de señalización de los receptores de células B y células T, respectivamente (Ramachandran, Kolli, y Strowd 2019). Al inhibir estas vías, la activación, diferenciación y proliferación de células B y células T no se producirá; y en consecuencia se podrá manejar la respuesta anti-inflamatoria, la vía pro-fibrótica y la producción de anticuerpos anti-receptor (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 2012; Jaglowski y Blazar 2018). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del esquema ibrutinib + corticoides en el tratamiento de pacientes adultos con cGVHD post-TACPH refractaria a corticoides. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: La presente evaluación de tecnología sanitaria muestra la evidencia encontrada luego de una búsqueda sistemática, con respecto a la eficacia y seguridad del esquema ibrutinib + corticoides, en términos de: sobrevida global, tasa de respuesta total, calidad de vida, reducción/descontinuación de corticoides e incidencia de eventos adversos, en comparación con tratamientos basados en corticoides e inmunosupresores en pacientes adultos con cGVHD post-TACPH refractaria a corticoides. Al respecto, se identificó una guía de práctica clínica (GPC) sobre el manejo de cGVHD y un ensayo clínico (EC) fase Ib/II, sin grupo de comparación, que evalúa la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con cGVHD y falla al tratamiento con corticoides. La GPC publicada por la Sociedad Francófona de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular (SFGM-TC, por sus siglas en francés) señala que en pacientes con cGVHD no existe un tratamiento de segunda línea de referencia, pero presenta una lista de 20 alternativas de tratamiento, entre medicamentos y otros procedimientos. Aunque el grado de recomendación de estas alternativas es bajo (grado C), muchas de estas alternativas también han sido recomendadas por otras dos GPC publicadas antes de la aprobación de ibrutinib para el tratamiento de cGVHD. La GPC de la SFGM-TC no presenta una descripción detallada de la metodología utilizada para selección de la evidencia y la formulación de las recomendaciones; sin embargo, la consistencia con las recomendaciones de otras GPC internacionales les confiere cierto grado de confianza. CONCLUSIONES: El equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) La cGVHD es una condición relativamente frecuente que puede ser mortal si no es tratada ii) La evidencia disponible es escasa e insuficiente para disipar la incertidumbre sobre la eficacia de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con cGVHD refractaria a corticoides, iii) Aproximadamente, la mitad de pacientes del único EC disponible a la fecha descontinuó el tratamiento por eventos adversos, muerte o progresión de la enfermedad, iv) La ausencia de estudios que comparen el esquema ibrutinib + corticoides con otros esquemas de tratamiento impiden formular conclusiones sobre la superioridad de ibrutinib en eficacia y seguridad y v) Actualmente, existen otras alternativas disponibles en ESSALUD que también son recomendadas por las GPC internacionales. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de pacientes adultos con cGVHD, post-TACPH refractaria a corticoides.

Eficacia y seguridad de osimertinib para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y progresión a una línea de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa del EGFR, positivos para la mutación T790M / Efficacy and safety of osimertinib for adult patients with unresectable locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation and progression to one line of EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy, positive for the T790M mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de osimertinib en comparación con quimioterapia sistémica basada en platino (QT-P) en doblete para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés Epidermal Growth Factor Receptor) y progresión a primera línea de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) del EGFR (TKI-EGFR), positivos para la mutación T790M. El cáncer de pulmón (CP) es una de las neoplasias con mayor mortalidad, con una sobrevida global (SG) entre 10 a 12 meses para los estadios avanzados (localmente avanzado o metastásico). El subtipo de células no pequeñas (CPCNP) representa el 83 % de todas las neoplasias malignas del pulmón, y la mayoría de los pacientes con este subtipo presentan la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (mEGFR). El tratamiento de primera línea para los pacientes con CPCNP avanzado con la mEGFR incluye a un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) específico para esta mutación (TKI-EGFR), tal como erlotinib, el cual actualmente está incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME) para el sector salud. No obstante, una proporción importante de pacientes que progresan a la primera línea de tratamiento con TKI-EGFR presentan además la mutación T790M. Para estos pacientes, en noviembre del 2015 y febrero del 2016, la Food and Drug Administration (FDA) y la Europeran Medicines Agency (EMA), respectivamente, autorizaron la comercialización de osimertinib. Este es un TKI-EGFR que se une de forma irreversible, a concentraciones muy bajas, a ciertas mEGFR, tales como T790M, L858R y delecciones del exón 19. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con quimioterapia basada en platino (QT-P) en doblete para los pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR (erlotinib). Entre los esquemas de QT-P en doblete disponibles se tiene a la combinación de un agente quimioterápico (docetaxel, gemcitabina, paclitaxel o pemetrexed) con un platino (cisplatino o carboplatino). Como alternativa terapéutica, los especialistas han sugerido el uso de osimertinib, sustentado en que este tendría un mejor perfil de seguridad y eficacia que la QT-P en doblete. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del osimertinib, comparado con QT-P en doblete, en pacientes con CPCNP con progresión a TKI con mEGFR T790M. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú y (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology, American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que ayuden a responder la pregunta PICO, con el fin de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de osimertinib, comparado con QT-P, como tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR y progresión a una línea de tratamiento con TKI-EGFR, positivos para la mutación T790M. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: En general, las recomendaciones a favor de osimertinib por parte de las GPC, las ETS, y los médicos especialistas en oncología de EsSalud en nuestra población de interés están basadas principalmente en ganancias respecto a desenlaces intermedios, como la SLP y la TRO, los cuales no han demostrado ser predictores de desenlaces clínicos como SG y calidad de vida en los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. Todas las GPC y las ETS (a excepción de NICE) basaron sus recomendaciones, respecto a osimertinib, en torno a los resultados del ECA AURA3, el cual se incluyó como evidencia directa para el presente dictamen. La evidencia procedente del ECA AURA3 no muestra un beneficio con osimertinib en comparación con QT-P, con respecto a desenlaces clínicamente relevantes como la calidad de vida o la SG. Esto debido a que en el ECA AURA3 no se reportaron los resultados de SG y las escalas de calidad de vida no muestran diferencias de relevancia clínica entre los tratamientos. En cuanto a los EA, los resultados del ECA AURA3 no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las tasas de EA totales, EA serios, descontinuación del tratamiento por EA, EA fatales y mortalidad. Si bien se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de EA de grado 3 o mayor, la diferencia estuvo básicamente dada por aquellos de grado 3 que para QT-P son de tipo hematológico, esperables y con manejo clínico de amplio manejo de los especialistas, y además no fue posible correlacionar dicho beneficio con los desenlaces de calidad de vida. En ese sentido, la evidencia revisada en el presente dictamen genera incertidumbre en relación al balance riesgo beneficio entre osimertinib y QT-P en doblete en los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR, positivos para la mutación del gen T790M. Por lo tanto, no existen argumentos técnicos para favorecer el uso de osimertinib sobre el uso de la QT-P en doblete en la población de la pregunta PICO, considerando que la evidencia al momento disponible ha mostrado una amplia incertidumbre respecto a qué beneficio clínico neto se puede esperar razonablemente con su uso por encima de lo que se espera con QT-P. Ante dicha incertidumbre respecto a que ganancia clínica neta se puede esperar de osimertinib frente a QT-P es que toma importancia la gran diferencia de costo entre ambas alternativas que lleva a ser el primero tiene un costo anual por paciente aproximadamente 75 veces mayor (costo anual de S/ 345,976.80 por paciente) en comparación con la QT-P disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud (costo de S/ 4,572.00 por un esquema anual de pemetrexed en combinación con cisplatino). Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de osimertinib para el manejo de los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR, positivos para la mutación del gen T790M.

Eficacia y seguridad de regorafenib en pacientes con hepatocarcinoma avanzado, con progresión de enfermedad a sorafenib / Efficacy and safety of regorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma, with disease progression to sorafenib

INTRODUCCIÓN: Los aspectos generales del hepatocarcinoma (HC) se detallan a profundidad en los Dictámenes Preliminares de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 003-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016, y N° 043-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019. En breve, el HC es la principal forma de cáncer hepático primario a nivel mundial. En sus estadios avanzados, sólo sorafenib ha demostrado prolongar la sobrevida global (SG) de este grupo de pacientes, por lo que es el único tratamiento sistémico de primera línea aprobado para esta condición. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sorafenib como tratamiento sistémico de primera línea de los pacientes con HC avanzado. Luego de progresión a sorafenib, se ofrece la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). Así, los especialistas solicitaron la evaluación de uso de regorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa, bajo la hipótesis de que ofrecería beneficio adicional a la MTSP, en el tratamiento de los pacientes con HC avanzado que progresan a sorafenib. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Regorafenib Regorafenib: (BAY 73-4506) es un medicamento antitumoral oral que bloquea la angiogénesis y la proliferación celular tumoral. Es decir, regorafenib es un inhibidor de la tirosina quinasa del tipo multiquinasa, el cual tiene como mecanismo de acción el bloqueo de forma potente de múltiples proteinoquinasas tales como las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR 1-3, PDGFR-b), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF), la metástasis ((VEGFR3, PDGFR, FGFR) y la inmunidad tumoral (CSF1R)(Ravi & Singal, 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de regorafenib, comparado con la MTSP, para el tratamiento de pacientes con HC avanzado, con progresión a sorafenib. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library, LILACS, en el metabuscador de medicina basada en evidencia TRIPDATABASE y en el sitio web www.clinicaltrials.gov. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de regorafenib como tratamiento de pacientes con HC avanzado, con progresión a sorafenib; comparado con la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA, ECA fase III). CONCLUSIONES: Luego de que las tres ETS de la NICE, la CADTH, y la SMC indicaran que regorafenib, en comparación con la MTSP, no era costo-efectivo en sus respectivos sistemas sanitarios, los miembros de los paneles de la NICE y de la SMC lo aprobaron para la población de la PICO luego de acuerdos comerciales con la empresa que elabora regorafenib (Bayer) y luego de evaluarlo bajo el proceso de tratamiento para el final de la vida, lo que mejoró los análisis económicos. Los miembros del panel de la CADTH no aprobaron el uso de regorafenib para los pacientes de la pregunta PICO, sino hasta que la empresa mejore los análisis de costo-efectividad. Todas las GPC y la ETS basaron sus recomendaciones respecto a regorafenib en el ECA pivotal de fase III RESORCE, un estudio de doble ciego, multicéntrico, publicado por Bruix et al. (2017a), que fue incluido como evidencia directa para el presente dictamen. Dicha publicación mostró que, luego de una mediana de seguimiento de 7.0 meses, el uso de regorafenib, en comparación con el placebo, aumentó la SG en 2.8 meses, y redujo el riesgo relativo de muerte en un 15%, con resultados estadísticamente significativos, en una población que calza de manera exacta a la población de la pregunta PICO. Asimismo, se reportó una similar frecuencia de EA serios, EA de grado 4, EA fatales y descontinuación del tratamiento por EA entre los grupos de tratamiento. Lo que hace indicar que el uso de regorafenib tendría un perfil de seguridad tolerable en la población de la pregunta PICO. Si bien existen una serie de limitaciones en el análisis de los desenlaces eficacia del ECA RESORCE, tales como la posible pérdida del doble ciego al presentarse EA específicos para el grupo regorafenib, así como la introducción de riesgo de sesgo de desgaste al encontrarse un mayor número de potenciales pérdidas en el grupo regorafenib, respecto al grupo placebo. No obstante, se tienen algunas ventajas en dichos análisis, dado que en el ECA RESORCE se prohibió el uso de otros tratamientos antitumorales y el uso de terapias subsecuentes luego de progresión, lo que reduce el riesgo de contaminación de los datos de eficacia. Por otro lado, se mantuvo un análisis por intención de tratar, lo que conserva la aleatorización y reduce los riesgos de sesgos de selección y desgaste. Asimismo, es importante considerar que según Savovic et al., 2012, la pérdida del doble ciego sobreestima los desenlaces subjetivos o blandos, como la calidad de vida, pero no sobreestima los desenlaces duros u objetivos, como la mortalidad. En ese sentido, se tiene que los resultados de SG, un desenlace duro y objetivo, son extrapolables para la población de la pregunta PICO del presente dictamen. Siendo que dichas diferencias se mantuvieron luego de un año de seguimiento de la publicación de Bruix et al. (2017a), en donde se observó que el uso de regorafenib mantuvo las diferencias estadísticamente favorables de 2.8 meses en la SG, comparado con el uso de placebo. Además, dichos resultados resultaron similares a los beneficios obtenidos en el ECA SHARP con el uso de sorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa que, al ser comparado con placebo como primera línea de tratamiento de los pacientes con HC avanzado, mostró una ganancia de 2.8 meses de SG, y una reducción de la tasa de sobrevida al año del 12 %. Es de notar que los resultados de calidad de vida no mostraron diferencias clínicamente relevantes entre los grupos de tratamiento. Considerando que, según la evidencia empírica disponible a la fecha, los estudios que pierden el doble ciego sobreestiman los resultados de los desenlaces subjetivos, tales como la calidad de vida. En consecuencia, no se puede determinar algún beneficio respecto a la calidad de vida con regorafenib, respecto al placebo, en la población de la pregunta PICO. En consecuencia, se tiene un balance riesgo beneficio favorable para regorafenib, respecto a la MTSP, en la población de la pregunta PICO. Esto debido a que regorafenib ha mostrado ser superior a la alternativa terapéutica disponible en la institución para este tipo de pacientes (i. e. MTSP), en términos de una mejor SG, con un perfil de seguridad tolerable. Se desconoce si dichos beneficios ofrecidos con regorafenib son costo-efectivos para una institución de salud pública como es EsSalud. Debido a lo mencionado, se opta por aprobar su uso en la institución durante un año, y se recomienda realizar estudios económicos fármaco económicos para determinar si la aprobación de una tecnología de alto costo, como regorafenib, tendría un impacto en la sostenibilidad financiera de EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de regorafenib para el manejo de pacientes adultos con hepatocarcinoma avanzado con progresión a sorafenib, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Esilato de nintedanibe para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática / Nintedanibe esylate for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

CONTEXTO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma forma crônica específica da pneumonia intersticial fibrosante progressiva de causa desconhecida, que corresponde ao padrão histológico e radiológico da pneumonia intersticial usual (PIU). É uma doença limitada aos pulmões e ocorre primariamente acima dos 50 anos sendo caracterizada pela piora progressiva da função pulmonar em associação com a deterioração da qualidade de vida e um mau prognóstico. No SUS estão disponíveis apenas cuidados paliativos para o tratamento da doença e o transplante de pulmão. Estima-se que no Brasil, mais de 8 mil novos pacientes por ano sejam afetados pela doença. TECNOLOGIA: Esilato de nintedanibe (OFEV®). PERGUNTA: O uso do nintedanibe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes adultos com fibrose Pulmonar idiopática quando comparado ao placebo ou ao comparador ativo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A diferença na taxa de variação anual ajustada da capacidade vital forçada (CVF) foi de 125,3 ml (IC95% 77,7 a 172,8 ml, P<0,001) no estudo INPULSIS-I e de 93,7 ml (IC95% 44,8 a 142,7 ml, P<0,001) no INPULSIS-II. No estudo INPULSIS-I não houve diferença significativa entre os grupos nintedanibe e placebo no tempo ate a primeira exacerbação aguda. Em INPULSIS-II, houve um beneficio significativo com nintedanibe vs. placebo (HR 0,38, IC95%, 0,19 a 0,77, P = 0,005). O evento adverso mais frequente nos grupos nintedanibe foi diarreia, responsável por 5% de pacientes terem deixado o estudo. Os desfechos de qualidade de vida (medido por meio do escore total de St. George´s Respiratory Questionaire ­ SGRQ) e tempo para a morte, não apresentaram diferenças significativas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-utilidade e custo-efetividade resultaram em R$ 490.296,21 por ano de vida ganho e R$ 606.140,45 por ano de vida ajustado pela qualidade (QALY). O modelo se baseou em dados de qualidade baixa (mortalidade) a muito baixa (exacerbação aguda) que adicionam um grau importante de incerteza nas probabilidades utilizadas. Há incertezas em relação a população da coorte hipotética, uma vez que os dados não estão disponíveis. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário calculado foi de R$ 2.388.941.018,23 no horizonte de 5 anos. O estudo considera estimativas populacionais, de mortalidade e exacerbações agudas incertas e não calculou cenários alternativos para ilustrar variações nestes parâmetros, assim como variações de preço do medicamento e difusão. Hoje o preço médio ponderado para compras públicas está em R$ 206,79 por comprimido de 150 mg e R$ 103,40 por comprimido de 100 mg de nintedanibe. Com estas variações o valor do impacto orçamentário em cinco anos pode chegar a R$ 3.717.431.509,90. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada apenas uma tecnologia nova no horizonte para tratamento da FPI: a pirfenidona, que foi registrada na Anvisa em 2016, para o tratamento da FPI. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC, em sua 67ª reunião ordinária, realizada no dia 13 de junho de 2018, recomendou a não incorporação no SUS do esilato de nintedanibe para fibrose pulmonar idiopática. Considerou-se que as evidências tem importantes incertezas em relação a eficácia do medicamento a longo prazo, e nos desfechos de sobrevida e melhora da qualidade de vida além da grande incerteza quanto a redução de episódios de deterioração aguda. A tecnologia mostrou uma razão de custo-efetividade muito e impacto orçamentários muito altas quando comparada aos melhores cuidados A análise identificou e considerou a existência de opção terapêutica que pode ser demanda à comissão em curto prazo. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 68 contribuições técnico-científicas e 1130 contribuições de experiência ou opinião de pacientes, destas, 97% discordaram da recomendação preliminar. Fundamentalmente, as contribuições questionaram a importância do medicamento em termos de melhorar a sobrevida do paciente, validade do desfecho declínio da CVF como substituto à mortalidade e utilização de parâmetros de custo-efetividade/impacto orçamentário. DELIBERAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 73ª reunião do plenário, no dia 06/12/2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do nintedanibe para o tratamento da FPI. Foi considerado que a evidência atual não demonstra um benefício claro ao paciente associado a um perfil de segurança desfavorável com uma alta taxa de eventos adversos e descontinuação do tratamento. Foi assinado o Registros de Deliberação nº 408/2018. DECISÃO: Não incorporar o nintedanibe para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI), no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 86, publicada no DOU nº 247, seção 1, página 54, em 26 de dezembro de 2018.

Osimertinib en cáncer de pulmón / Osimertinib in lung cancer

CONTEXTO: El cáncer de pulmón (CP) es el tumor más frecuentemente diagnosticado a nivel mundial. En Argentina, cada año mueren 10.500 personas representado la primera causa de muerte por cáncer. El CP de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente el 80 al 85% de los casos e incluye, fundamentalmente, los siguientes tipos histológicos: epidermoide, adenocarcinoma y de células grandes. La sobrevida de los pacientes está estrechamente relacionada al estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico. Desafortunadamente, el 85% de los pacientes tiene un estadio avanzado siendo la sobrevida en este escenario de 4 a 6 meses sin tratamiento. TECNOLOGÍA: El osimertinib es un inhibidor irreversible de las tirosina quinasa asociada al EGFR con mutaciones sensibilizantes (EGFRm), incluyendo la mutación T790M. La dosis recomendada es de 80 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la presencia de efectos adversos intolerables. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de osimertinib para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón avanzado. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECAs, dos ensayos clínicos no aleatorizados, tres evaluaciones económicas, cinco GPC, y 15 informes de políticas de cobertura referentes al osimertinib para el tratamiento del CPCNP. CONCLUSIÓN: Evidencia de alta calidad muestra que en pacientes con cáncer de pulmón avanzado el uso de osimertinib incrementaría la sobrevida libre de progresión y la tasa de respuesta global cuando esutilizado como primera línea de tratamiento en aquellos en aquellos con mutaciones del gen EGFR.Resultados similares se observan cuando se utiliza en aquellos pacientes han recibido previamente erlotinib, gefitinib o afatinib y presenten la mutación T790M. Los datos del impacto de su utilización en la sobrevida global eran inmaduros al momento de la publicación de dos ensayos clínicosaleatorizados. Existe consenso entre las guías de práctica clínica en recomendar su utilización en estas indicaciones. Las políticas de cobertura de los financiadores relevados, todos ellos de países desarrollados prestan cobertura en pacientes progresados a un inhibidor del EGFR que presenten la mutación T790M. Actualmente se encuentra en evaluación su cobertura en primera línea de tratamiento por varios países siendo contemplado actualmente solo por financiadores privados de los Estados Unidos. No se encontraron estudios de costo-efectividad o de impacto presupuestario en Argentina. Las evaluaciones económicas encontradas concluyen que, el uso de osimertinib al precio de venta y como primera línea de tratamiento en Brasil y los Estados Unidos, o segunda línea de tratamento en Canadá, Australia y el Reino Unido no fue costo-efectivo. Es por ello que algunos financiadores solo consideran su cobertura luego de un acuerdo de reducción de precios para garantizar la costo-efectividad en el contexto local.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de leucemia linfática crónica (llc)/ linfoma linfocitico de células pequeñas (llp) en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (llc) / lymphocytic small cell lymphoma (llp) in frail older adult patient, not tributary to chemoimmunotherapy

INTRODUCCIÓN: La epidemiología y generalidades de la leucemia linfática crónica(LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), se describe a detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 058-SDEPFyOTS-DETSIETSI-2017. Brevemente, en el Perú no existe data publicada con respecto a la frecuencia de esta enfermedad. No obstante, existen reportes locales donde se menciona una baja proporción de casos. Por otro lado, la edad promedio al momento de diagnóstico de esta neoplasia es de 70 años con una sobrevida global a los cinco años cercana al 80 %, la cual se ve disminuida en pacientes mayores de 75 años. En la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con el esquema de quimioinmunoterapia a base de fludarabina, ciclofosfamida, y rituximab (FCR), la cual es utilizada como primera línea de tratamiento para LLC/LLP. Sin embargo, el paciente adulto mayor frágil podría no ser tributario a dicho esquema de tratamiento, con lo cual surge la alternativa de clorambucil en monoterapia. No obstante, este no ha probado mejorar la sobrevida global en comparación con fludarabina sola, con lo cual surge la necesidad de evaluar otros medicamentos de primera línea que pudieran ser de beneficio para dichos pacientes. ECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Ibrutinib. En los Dictámenes Preliminares de evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 001- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 y N.° 058-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describe a detalle el mecanismo de acción de ibrutinib. Brevemente, este es una molécula pequeña, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que se une de manera irreversible al residuo 481 de la BTK, así como a otros dominios que contienen un residuo de cisteína análogo. Así, este inhibe la proliferación de los linfocitos B acelerando la muerte de las células neoplásicas. Ibrutinib fue elaborado, patentado y comercializado originalmente por Pharmacyclics Inc y luego por el laboratorio Janssen de Johnson & Johnson, como Imbruvica®. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se complementó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Luego de una búsqueda sistemática y revisión de la evidencia en torno al uso de ibrutinib para LLC/LLP, se encontró que el objetivo del ensayo RESONATE-2 es el que se ajusta de manera más precisa con la pregunta PICO de interés del presente dictamen, es de notar que solo se incluyen a pacientes sin la mutación TP53 o la deleción 17p. Asimismo, el RESONATE-2 es parte de la evidencia utilizada tanto en las guías de práctica clínica, como en una de las ETS incluidas en el presente documento. Así en dicho ensayo no se pudo estimar las medianas de sobrevida global (SG) en el tiempo de duración del estudio. Si bien se observa que sí hubo una diferencia estadísticamente significativa en relación al hazard ratio (HR) de sobrevida libre de progresión (SLP) y SG, favoreciendo a ibrutinib, existen limitaciones importantes en relación a ambas medidas y desenlaces, tal como se describe de manera extensa en la discusión, con lo cual no se puede concluir que exista un beneficio en el uso de ibrutinib en relación a su perfil de eficacia. Adicionalmente, no existe un artículo donde se presente de manera detallada la evaluación y resultados del análisis de calidad de vida. Así, no ha sido posible hacer una valoración de la calidad y solidez de estos, más aún cuando se trata de un ensayo de etiqueta abierta donde existe un mayor riesgo de sesgo de resultados subjetivos, tal como lo es la calidad de vida. Por último, en el tiempo de seguimiento del ensayo se observó el doble de eventos adversos serios en el grupo de ibrutinib en comparación a clorambucil. Con todo lo mencionado, no queda claro que exista un beneficio del uso de ibrutinib en comparación a clorambucil en desenlaces de relevancia para el paciente. Más aun, no existen argumentos técnicos que permitan respaldar un beneficio neto en relación con el uso de ibrutinib, ya que el balance riesgo beneficio es incierto. dicional a toda la evidencia expuesta en los párrafos previos, dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud existen otras alternativas de tratamiento las cuales también son alternativas de preferencia dentro de las guías internacionales, tales como el uso de clorambucil en combinación a un antiCD20, como es el caso de rituximab. CONCLUSIONES: Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI, no aprueba el uso ibrutinib para el tratamiento de leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia.

Eficacia y seguridad de crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, alk positivo en pacientes no tributarios de quimioterapia y sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of crizotinib for the treatment of non-small cell lung cancer, positive alk in patients not subject to chemotherapy and without previous systemic treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo por no ser tributario debido a contraindicación. El cáncer de pulmón es uno los canceres más letales tanto en hombres como mujeres (Siegel 2014). Más de la mitad de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón mueren dentro del primer año desde su diagnóstico y la sobrevida a los 5 años es alrededor del 17.8 % (National Cancer Institute). El cáncer de pulmón es una de las neoplasias malignas más letales en ambos sexos. Puede agruparse en dos categorías, el cáncer de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) y el cáncer de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), representando el 15 % y 85 % de los casos de cáncer de pulmón, respectivamente. Dentro del NSCLC, existen tres sub categorías principales: carcinoma de células grandes indiferenciadas (5 - 10 %). adenocarcinoma (40 %) y carcinoma de células escamosas (25 - 30 %). La fusión del gen quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) está activo en aproximadamente 3 - 7 % de los pacientes con NSCLC. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Crizotinib es una molécula pequeña selectiva que inhibe al receptor de tirosina quinasa ALK y sus variantes oncogénicas. La actividad antitumoral de crizotinib se basa en su capacidad de inhibir selectivamente el crecimiento e inducción de la apoptosis de las células tumorales que exhiben eventos de fusión ALK. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos. En respuesta a una nueva solicitud, este dictamen tiene como objetivo evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia clínica y perfil de toxicidad del uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos. La única evidencia respecto a los efectos de crizotinib en pacientes con NSCLC avanzado, ALK positivo y sin tratamiento sistémico previo, proviene de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, multicéntrico y abierto (PROFILE 1014), el cual fue interrumpido después del análisis del desenlace primario de la sobrevida libre de progresión (SLP). Los resultados favorecieron el uso de crizotinib en comparación a quimioterapia (QT) en términos de la SLP con una ganancia de aproximadamente tres meses en la mediana de la SLP respecto al uso de QT. El análisis por intención a tratar (ITT) de la sobrevida global (SG) no mostró diferencias entre ambos tratamientos. Por otro lado, aunque el cambio en el puntaje de las escalas de calidad vida, respecto a los basales, fueron significativamente mayores con crizotinib. lanaturaleza abierta del estudio para la medición de este desenlace subjetivo disminuye la confianza en sus estimados. Además, ambos grupos de tratamiento produjeron cambios positivos en las valoraciones de la calidad de vida. respecto al basal. La evaluación de tecnología sanitaria (ETS) realizada por NICE hizo una recomendación condicionada a la aplicación de un descuento al precio del medicamento acordado de manera confidencial entre el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) y el fabricante. El análisis de costo efectividad se basó en extrapolación de resultados del estudio interrumpido PROFILE 1014, que requirió la aceptación de varios supuestos en concordancia con la opinión de los expertos clínicos debido a la ausencia de información disponible, pero que no se sustentaban en ninguna evidencia. El factor clave decisivo final para decidir que crizotinib era más costo efectivo que la QT fue la aplicación del descuento, por el que se recomendó su uso como una opción, pero condicionada a que se cumpla el descuento acordado. Aun así, el comité evaluador de NICE consideró que con los datos disponibles existía incertidumbres en determinar la ganancia en la SG con el tratamiento con crizotinib respecto a QT. Hasta el momento, con los datos disponibles, no se ha establecido de manera confiable si el tratamiento de primera línea con crizotinib ofrezca una ganancia en la SG respecto al uso de QT, en pacientes con NSCL avanzado y ALK positivo. Los datos de la sobrevida del único ECA eran inmaduros cuando el estudio se interrumpió para el análisis del desenlace primario, ya que solo el 26 % de la población aleatorizada había fallecido. El ensayo permitió que se hicieran decisiones de tratamiento después de la progresión de la enfermedad. lo cual implica un alto riesgo de sesgo para la estimación de la SG. En el intento de ajustar por el cruce de pacientes para estimar la SG. el fabricante usó nueve distintos modelos, la mayoría de ellos produjeron intervalos amplios y solo cuatro mostraron diferencia estadísticamente significativa. Asimismo, la evaluación económica implementó datos calculados a partir de supuestos, lo cual puede afectar substancialmente los resultados de costo efectividad. La población de interés de este dictamen no es tributaria de recibir QT por parámetros hematológicos, pero el uso de crizotinib no está exento de daño en la función medular. En el grupo de crizotinib, el 21 % de los pacientes sufrió de neutropenia, siendo el 11 % de grado 3 o 4 de severidad; en comparación al 30% de los pacientes que sufrió neutropenia en el grupo de QT, siendo 15 % de grado 3 o 4 de severidad. Estas incidencias de neutropenia y respectiva gravedad, son bastante similares entre los grupos de QT y crizotinib. Respecto a la anemia, aunque la proporción de pacientes afectados de anemia fue menor en el grupo de crizotinib (9 % vs 32 %), el tratamiento con crizotinib también deprimió la hematopoyesis. Los datos disponibles ponen de manifiesto que crizotinib tiene también un efecto toxico en la función medular. incluyendo casos de mayor severidad, al igual que la QT. Por otro lado, si los pacientes presentaron parámetros hematológicos desfavorables. no existe ninguna garantía a partir de la información disponible, que el uso de crizotinib no afecte la función medular. Además, los pacientes que padecen de una hepatopatía crónica de base que ha condicionado una plaquetopenia secundaria, tienen mayor riesgo de empeorar su condición médica con el uso de crizotinib. Cerca de la tercera parte de los pacientes tratados con crizotinib experimentaron elevación de las enzimas hepáticas, de las cuales, la cuarta parte fue de grado 3 o 4 de severidad y el 1.5% (cinco pacientes) fue catalogado como evento adverso serio Aparte, ocho pacientes sufrieron de hepatotoxicidad. incluyendo dos muertos por daño hepático. Si un paciente padece de una hepatopatía crónica de base. existe un riesgo importante de mayor daño hepático con el uso de crizotinib. que puede llegar a ser mortal en algunos casos. Este riesgo ha sido considerado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), requiriendo un monitoreo más intenso de estos eventos adversos. CONCLUSIONES: Los datos disponibles ponen de manifiesto que crizotinib tiene también un efecto tóxico en la función medular, incluyendo casos de mayor severidad. aligual que la QT. En el grupo de crizotinib, el 21 % de los pacientes sufrió de neutropenia, siendo el 11 % de grado 3 o 4 de severidad: en comparación con el 30 % en el grupo de QT, siendo el 15 % de grado 3 o 4 de severidad. Aunque la proporción de pacientes afectados de anemia fue menor en el grupo de crizotinib (9 % vs 32 %), el tratamiento con crizotinib también deprimió la hematopoyesis. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo. sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos.

Eficacia y seguridad de crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo en pacientes no tributarios de quimioterapia y sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of crizotinib for the treatment of non-small cell lung cancer, positive alk in patients not subject to chemotherapy and without previous systemic treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo por no ser tributario debido a contraindicación. El cáncer de pulmón es una de las neoplasias malignas más letales en ambos sexos. Puede agruparse en dos categorías, el cáncer de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) y el cáncer de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), representando el 15 % y 85 % de los casos de cáncer de pulmón, respectivamente. Dentro del NSCLC, existen tres sub categorías principales: carcinoma de células grandes indiferenciadas (5 - 10 %), adenocarcinoma (40 %) y carcinoma de células escamosas (25 - 30 %). La fusión del gen quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) está activo en aproximadamente 3 - 7 % de los pacientes con NSCLC. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Crizotinib es una molécula pequeña selectiva que inhibe al receptor de tirosina quinasa ALK y sus variantes oncogénicas. La actividad antitumoral de crizotinib se basa en su capacidad de inhibir selectivamente el crecimiento e inducción de la apoptosis de las células tumorales que exhiben eventos de fusión ALK. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia clínica y perfil de toxicidad de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC, ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La única evidencia respecto a los efectos de crizotinib en pacientes con NSCLC avanzado, ALK positivo y sin tratamiento sistémico previo, proviene de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, multicéntrico y abierto (PROFILE 1014), el cual fue interrumpido después del análisis del desenlace primario de la sobrevida libre de progresión (SLP). Los resultados favorecieron el uso de crizotinib en comparación a quimioterapia (QT) en términos de la SLP con una ganancia de aproximadamente tres meses en la mediana de la SLP respecto al uso de QT. El análisis por intención a tratar (ITT) de la sobrevida global (SG) no mostró diferencias entre ambos tratamientos. Por otro lado, aunque el cambio en el puntaje de las escalas de calidad vida, respecto a los basales, fueron significativamente mayores con crizotinib, la naturaleza abierta del estudio para la medición de este desenlace subjetivo disminuye la confianza en sus estimados. Además, ambos grupos de tratamiento produjeron cambios positivos en las valoraciones de la calidad de vida, respecto al basal. La evaluación de tecnología sanitaria (ETS) realizada por NICE hizo una recomendación condicionada a la aplicación de un descuento al precio del medicamento acordado de manera confidencial entre el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) y el fabricante. El análisis de costo efectividad se basó en extrapolación de resultados del estudio interrumpido PROFILE 1014, que requirió la aceptación de varios supuestos en concordancia con la opinión de los expertos clínicos debido a la ausencia de información disponible, pero que no se sustentaban en ninguna evidencia. El factor clave decisivo final para decidir que crizotinib era más costo efectivo que la QT fue la aplicación del descuento, por el que se recomendó su uso como una opción, pero condicionada a que se cumpla el descuento acordado. Aun así, el comité evaluador de NICE consideró que con los datos disponibles existía incertidumbres en determinar la ganancia en la SG con el tratamiento con crizotinib respecto a QT. Hasta el momento, con los datos disponibles, no se ha establecido de manera confiable si el tratamiento de primera línea con crizotinib ofrezca una ganancia en la SG respecto al uso de QT, en pacientes con NSCL avanzado y ALK positivo. Los datos de la sobrevida del único ECA eran inmaduros cuando el estudio se interrumpió para el análisis del desenlace primario, ya que solo el 26 % de la población aleatorizada había fallecido. El ensayo permitió que se hicieran decisiones de tratamiento después de la progresión de la enfermedad, lo cual implica un alto riesgo de sesgo para la estimación de la SG. En el intento de ajustar por el cruce de pacientes para estimar la SG, el fabricante usó nueve distintos modelos, la mayoría de ellos produjeron intervalos amplios y solo cuatro mostraron diferencia estadísticamente significativa. Asimismo, la evaluación económica implementó datos calculados a partir de supuestos, lo cual puede afectar substancialmente los resultados de costo efectividad. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC, ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP) en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (LLP) / small cell lymphocytic lymphoma (LLC) in frail older adult patient, not tributary to chemoimmunotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. La epidemiología y generalidades de la leucemia linfática crónica(LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), se describe a detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 058-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Brevemente, en el Perú no existe data publicada con respecto a la frecuencia de esta enfermedad. No obstante, existen reportes locales donde se menciona una baja proporción de casos. Por otro lado, la edad promedio al momento de diagnóstico de esta neoplasia es de 70 años con una sobrevida global a los cinco años cercana al 80 %, la cual se ve disminuida en pacientes mayores de 75 años. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Se describe a detalle el mecanismo de acción de ibrutinib. Brevemente, este es una molécula pequeña, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que se une de manera irreversible al residuo 481 de la BTK, así como a otros dominios que contienen un residuo de cisteína análogo. Así, este inhibe la proliferación de los linfocitos B acelerando la muerte de las células neoplásicas. Ibrutinib fue elaborado, patentado y comercializado originalmente por Pharmacyclics Inc y luego por el laboratorio Janssen de Johnson & Johnson, como Imbruvica®. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se complementó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: En la actualidad dentro de la institución no se realiza una prueba para diferenciar a los pacientes que presentan o no la mutación TP53 o deleción 17p, con lo cual el tratamiento brindando a los pacientes no es diferenciando según el estado de mutación. No obstante, la evidencia científica es presentada diferenciando la presencia o ausencia de la mutación TP53 o deleción 17p. Es por ello que la población de la pregunta PICO del presente dictamen incluyó a toda la población en general, incluyendo pacientes con presencia o ausencia de la mutación TP53 o deleción 17p. Con ello, se consideró toda la evidencia disponible para los pacientes con LLC/LLP en primera línea no tributarios a quimioinmunoterapia. Luego de una búsqueda sistemática y revisión de la evidencia en torno al uso de ibrutinib para LLC/LLP, se encontró que el objetivo del ensayo RESONATE-2 es el que se ajusta de manera más precisa con la pregunta PICO de interés del presente dictamen, es de notar que solo se incluyen a pacientes sin la mutación TP53 o la deleción 17p. Asimismo, el RESONATE-2 es parte de la evidencia utilizada tanto en las guías de práctica clínica, como en una de las ETS incluidas en el presente documento. Así en dicho ensayo no se pudo estimar las medianas de sobrevida global (SG) en el tiempo de duración del estudio. Si bien se observa que sí hubo una diferencia estadísticamente significativa en relación al hazard ratio (HR) de sobrevida libre de progresión (SLP) y SG, favoreciendo a ibrutinib, existen limitaciones importantes en relación a ambas medidas y desenlaces, tal como se describe de manera extensa en la discusión, con lo cual no se puede concluir que exista un beneficio en el uso de ibrutinib en relación a su perfil de eficacia. Adicionalmente, no existe un artículo donde se presente de manera detallada la evaluación y resultados del análisis de calidad de vida. Así, no ha sido posible hacer una valoración de la calidad y solidez de estos, más aún cuando se trata de un ensayo de etiqueta abierta donde existe un mayor riesgo de sesgo de resultados subjetivos, tal como lo es la calidad de vida. Por último, en el tiempo de seguimiento del ensayo se observó el doble de eventos adversos serios en el grupo de ibrutinib en comparación a clorambucil. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso ibrutinib para el tratamiento de leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer renal / Scientific evaluation report on the available evidence: renal cancer

INTRODUCCIÓN: El Carcinoma de Células Renales (CCR) representa el 90% de los cánceres renales que, a su vez, es el 14o cáncer más común. Se observa predominantemente en hombres mayores de 60 años, y su incidencia ha sido estimada en 6,9 x 100.000 habitantes, mientras que la tasa de mortalidad es de 3,8 x 100.000 habitantes en Chile. Él CCR metastásico o avanzado (CCRm) tiene un pronóstico sustancialmente peor que los pacientes en estadíos tempranos de la enfermedad, no obstante, los síntomas están generalmente asociados a una enfermedad avanzada. Este informe evalúa sunitinib, pazopanib y temsirolimus para pacientes con CCRm en primera línea, y axitinib para pacientes con CCRm en segunda línea. Esta condición de salud no cuenta con ningún tipo de cobertura financiera en la actualidad. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib, pazopanib y axitinib son inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) que inhibe el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), lo cual reduce la proliferación de células tumorales generando un efecto anti angiogénico. Temsirolimus es un inhibidor de la proteína mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Su efecto es anti angiogénico, ayudando a detener o hacer más lento el crecimiento del cáncer. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Sunitinib: Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba los efectos de sunitinib en comparación a interferón alfa, en personas con CCRm sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia, el uso de sunitinib podría disminuir la mortalidad, pero se asocia a mayores efectos adversos. Pazopanib: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de pazopanib en comparación con interferón alfa en personas con CCRm sin tratamiento previo, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de pazopanib podría aumentar la sobrevida libre de progresión, pero probablemente se asocia a más efectos adversos severos. Temsirolimus: Para evaluar el efecto del temsirolimus en personas adultas con CCRm se utilizaron tres compradores interferón alfa, pazopanib y sunitinib: Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba el efecto de temsirolimus en comparación a interferón alfa. De acuerdo a esta evidencia el uso de temsirolimus probablemente disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a menos efectos adversos severos. Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba el efecto de temsirolimus en comparación a pazopanib. De acuerdo a esta evidencia, el uso de temsirolimus podría ser menos efectivo en prolongar la sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad. No se reporta información concluyente sobre eventos adversos severos. No se identificó evidencia directa que evaluara el efecto del sunitinib en comparación a temsirolimus, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica del metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia el uso de temsirolimus aumentaría la sobrevida libre de progresión y podría asociarse a más efectos adversos severos. Axitinib: Se identificó dos ensayos aleatorizados que evaluaban el efecto de axitinib en comparación a sorafenib en personas con CCRm como segunda línea. De acuerdo a esta evidencia, probablemente no existen diferencias en mortalidad entre ambos fármacos, pero axitinib se asocia a una mayor tasa de eventos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En general, en pacientes que ya han sido diagnosticados con CCRm se utilizan tratamientos sistémicos, siendo recomendadas las nefrectomías citorreductoras previas sólo cuando los sitios de metástasis sean resecables. Históricamente, el tratamiento quimioterapéutico se limitó al tratamiento con citoquinas con interferón α (IFNα) e IL2. Sin embargo, en los últimos años, un número de terapias dirigidas han sido aprobadas para el tratamiento del de estos pacientes. Estos nuevos tratamientos incluyen inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs), tales como sorafenib, sunitinib, pazopanib y axitinib, reguladores de la proteína rapamicina en mamíferos, tales como temsirolimus y everolimus) y un anticuerpo anti-angiogénico bevacizumab, usualmente en combinación con IFNα. De esta forma, en pacientes con CCR avanzado/metastásico que no hayan recibido una terapia previa, las alternativas disponibles son sunitinib, pazopanib, bevacizumab, IFNα y temsirolimus (este último en pacientes de mal pronóstico). De manera adicional, recientemente se está utilizando la combinación nivolumab + ipilimumab, lo que ya fue aprobado en la FDA, pero no aún en EMA ni en ISP. Por último, se está utilizando frecuentemente everolimus (en vez de temsirolimus) como terapia de primera línea para pacientes de mal pronóstico, no obstante, el ISP no ha aprobado esta indicación. Para pacientes en segunda línea de tratamiento, que ya han recibido tratamiento previo, y su enfermedad ha progresado, las alternativas disponibles son axitinib, sorafenib, everolimus y nivolumab. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: El único estudio identificado (14) proviene de la evidencia contenida en la matriz de Epistemonikos. No se identificaron estudios adicionales no incluidos en revisiones sistemáticas mediante la búsqueda complementaria. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para sunitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para pazopanib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para temsirolimus, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para axitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidor de la tirosina quinasa / Efficacy and safety of nivolumab for the treatment of adult patients with metastatic clear cell renal cancer who have progressed on first-line tyrosine kinase inhibitor therapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del medicamento nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. El carcinoma de células renales (CCR) representa el 80% de todos los tipos de tumores malignos de riñón. De ellos, el subtipo histológico de células claras es el más frecuente (80%). En el Perú, el cáncer de riñón representa el 3% de todos los cánceres registrados (National Comprehensive Cancer Network 2016; American Cancer Society 2014). Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina (IgG4), que potencia la respuesta de los linfocitos T incluyendo la respuesta antitumoral, por medio del bloqueo de PD-1, permitiendo así que las células neoplásicas sean más vulnerables ante la acción antitumoral del sistema inmune (European Medicines Agency 2016). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la evidencia científica, en relación a la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de CCR metastásico de células claras. Se utilizó las bases de datos MEDLINE y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de ensayos clínicos. Una vez identificados los artículos que respondían a la pregunta PICO, se pasó a revisar la bibliografía incluida en dichos artículos seleccionados, con la finalidad de identificar evidencia adicional. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Cochrane Collaboration. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab, en comparación a la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. Debido a que no se encontraron ensayos clínicos que respondieran a la pregunta PICO del presente dictamen, se decidió incluir ensayos clínicos que pudieran brindar evidencia indirecta en relación a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: No existe evidencia científica que responda de manera directa la pregunta PICO planteada en la presente evaluación de tecnología sanitaria, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de nivolumab, con respecto a la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidor de la tirosina quinasa (TKI). Las guías de práctica clínica (GPCs) para el manejo del carcinoma de células renales realizadas por la EAU, la NCCN y la ESMO, y las evaluaciones de tecnologías sanitarias elaboradas por NICE (Reino Unido) y CADTH (Canadá) recomiendan el uso de nivolumab en pacientes que han progresado a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa. No obstante, tanto NICE como CADTH condicionan su recomendación a un descuento sobre el precio de nivolumab por lo que no es posible valorar el efecto de esta decisión. y por ende el IETSI no puede extrapolar la información al contexto de EsSalud. Todas las recomendaciones del uso de nivolumab se basan en el estudio CheckMate 025, ensayo clínico de fase 3, etiqueta abierta y multicéntrico que encontró una diferencia estadísticamente significativa en términos de mayor sobrevida global a favor de nivolumab en comparación a everolimus (25 meses vs 19.6 meses; HR, 0.73; IC 98.5%, 0.57 ­ 0.93; p=0.002) en pacientes con CCR avanzado o metastásico que han recibido tratamiento previo con TKIs. Además, encontró que nivolumab fue mejor tolerado y estuvo asociado a una mejor calidad de vida con respecto a everolimus. Sin embargo, el estudio CheckMate 025 tuvo limitaciones importantes que afectan la validez de sus resultados. Estas limitaciones incluyen el hecho que los resultados corresponden a un análisis interino, el cual, si bien consideró los ajustes estadísticos del alfa pre-especificados, esto no fue suficiente para evitar la sobreestimación del tamaño del efecto que surge del análisis de datos inmaduros. De hecho, al aplicar el ajuste al riesgo relativo (RR) para estudios truncados prematuramente sugerido por Bassler et al., la diferencia previamente encontrada en el RR de muerte entre nivolumab y everolimus se mitigó completamente. En ese contexto, el ensayo CheckMate 025 tiene una limitante importante al basar sus conclusiones en un análisis estadístico con datos inmaduros lo que puede haber llevado a que la modesta diferencia de 5.4 meses en sobrevida global entre ambos medicamentos sea un hallazgo espurio, producto de la sobreestimación asociada con los análisis interinos. Dicha limitante respecto a la sobreestimación del efecto tiene especial relevancia por el hecho de que el grupo de comparación es everolimus, el cual no es una droga que haya mostrado ser segura y eficaz con respecto al placebo, en términos de mayor sobrevida global y calidad de vida para dicha población de pacientes. Además, como también se evidencia en el Dictamen Preliminar 004-SubDPFyOT-DETS-IETSI-ESSALUD-2017, everolimus ha mostrado tener una mayor tasa de eventos adversos asociados al tratamiento e interrupciones debido a eventos adversos en comparación al placebo, lo cual se condice con los resultados del estudio CheckMate 025, en donde se reportó un deterioro en la calidad de vida en pacientes tratados con everolimus. Así, en la presente evaluación no se ha encontrado evidencia científica que permita sostener, más allá de una duda razonable, un beneficio neto de nivolumab con respecto a placebo o el mejor tratamiento de soporte en este escenario clínico. Futuros reportes con datos finales del estudio CheckMate 025, así como también ensayos clínicos adicionales ayudarán a esclarecer la incertidumbre del efecto de nivolumab, aún frente a placebo, en una población de pacientes en las que las opciones terapéuticas son muy escasas. Por lo expuesto el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidor de la tirosina quinasa.

Eficacia y seguridad del uso de nintedanib en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática / Efficacy and safety of the use of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nintedanib en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la forma más común de neumonía intersticial idiopática. La historia natural de la enfermedad consiste en un deterioro progresivo de los pulmones de origen desconocido. Algunos estudios muestran que existe una migración, proliferación y activación crónica de las células mesenquimales del epitelio alveolar de los pacientes con FPI, lo cual resulta en la formación de fibroblastos y focos de miofibroblastos. Nintedanib (Ofev ®, Vargatef®) es un triple inhibidor de las tirosinas quinasas que tiene como blanco a tres receptores de factores de crecimiento involucrados en el desarrollo de fibrosis pulmonar: factores de crecimiento vascular endotelial (VEGFR-1-3), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR α y ß), y factores de crecimiento de fibroblastos (FGRFR1-3). Nintedanib bloquea las vías de señalización que emplean estos receptores, reduciendo la progresión del proceso fibrocito. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nintedanib en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE); y especializados en neumología como American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respiratory Society (JRS), y Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nintedanib en el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente documento expone la evidencia encontrada a la fecha (abril 2017) con respecto al estudio de nintedanib en el tratamiento de FPI. Se incluyen: un artículo que reporta los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados INPULSIS I e INPULSIS II; las recomendaciones de una GPC especializada; y una ETS de NICE. La GPC de ATS, ERS, JRS y ALAT emite una recomendación condicional sobre uso de nintedanib en la población de pacientes con FPI. Esto implica que se debe considerar la pertinencia del uso de nintedanib en los contextos específicos, ya sea de pacientes individuales o de instituciones. Dicha clasificación se ha dado principalmente por la baja confianza en los estimados de efecto reportados en los estudios de eficacia de nintedanib. Los elaboradores de la ETS recomiendan el uso de nintedanib siempre y cuando el paciente presente una CVF entre 50% y 80% del valor predicho, la compañía comercializadora brinde el descuento acordado sobre el precio de comercialización del medicamento, y el tratamiento sea descontinuado si la enfermedad progresa a los 12 meses. De no cumplirse estas condiciones, nintedanib no sería costo-efectivo en el sistema de salud del Reino Unido. Los ECA de fase III INPULSIS I y II muestran que, a pesar de que se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las variables de función pulmonar entre los brazos de estudio, esto no se tradujo en diferencias para ninguna de las variables clínicamente relevantes (mortalidad, calidad de vida y exacerbaciones). Adicionalmente, las diferencias reportadas en las variables de función pulmonar son inconsistentes entre los estudios y, en el caso de la tasa anual de reducción en CVF (variable principal del estudio), el análisis estadístico empleado no fue el apropiado. En cuanto a la seguridad, se ha encontrado que nintedanib, en comparación a placebo, se encuentra asociado a una mayor frecuencia de eventos adversos de naturaleza gastrointestinal. Adicionalmente, las agencias reguladoras de la comercialización de nintedanib en Estados Unidos y Europa advierten acerca de los efectos negativos del fármaco sobre el riesgo cardiovascular y la función hepática, así como sobre la toxicidad para embriones y fetos. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de nintedanib en el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.